兒童不是成人的縮影 兒童藥需要設計

在兒科用藥方面，“兒童不是成人的縮影”已經逐步成為全球共識。WHO數據顯示，兒童中具有潛在危害的用藥錯誤為成人的3倍;每年死于用藥錯誤的人群中兒童所占比例超過30%。

多位業內人士表示，兒科用藥面臨著諸多的問題與挑戰。兒童作為特殊用藥人群，受臟器發育尚未完全等因素影響，對藥物更敏感、耐受性較差。但當前，適宜兒童的藥品缺乏，使得兒童不得不用成人藥;兒童用藥信息缺乏，導致兒科超說明書用藥普遍;兒童用藥指南缺乏，讓兒科更多經驗性用藥。

兒童不是成人縮小版

1989年聯合國大會《兒童權利公約》明確了“兒童：系指18歲以下的任何人”的概念。首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部主任王曉玲表示，兒童是一個特殊人群，因為與成人相比較，一方面其處于生長發育的動態過程中，臟器發育及其功能、心理發育尚不成熟，藥物與生長發育之間相互影響;另一方面，兒童的疾病譜、發病率及其用藥均與成人有所不同，而且年齡越小，差別越大。

達因藥業集團總裁楊杰表示，兒童用藥十分復雜，在對藥物吸收、分布、代謝等方面，其生理、病理特點與成人不同，兒童并非成人的縮小版;受限于兒童的咀嚼、吞咽能力，兒童用藥有其特殊性，常規的成人用藥并不適合直接應用于兒童。楊杰表示，新生兒由于其生理發育的特殊性，還需考慮藥物對電解質、體液或營養平衡的影響。

中國醫學科學院藥物研究所藥物制劑研究室鄭穩生教授表示，從我國來看，兒童人群基數大、兒童用藥需求迫切。第七次全國人口普查主要數據顯示，0-14歲人口為25338萬人，占17.95%。此外，兒童作為特殊人群，免疫系統等發育尚未完善，患病率、就診率較高，且呈現年齡相關性，2008 中國衛生服務調查研究顯示，0-4歲兒童的兩周患病率高達17.4%，5-14歲的兒童兩周患病率為7.7%。

“超說明書用藥在兒科患者中高達50%-90%”鄭穩生表示，兒童抗生素的使用率在58.37%左右，較普遍的不合理用藥導致耐藥菌株大量產生，給臨床感染疾病的治療帶來了很大困難。注射劑濫用的現象也很普遍，不少醫生及患兒家長對濫用注射劑的危害性認識不足，習慣將靜脈給藥作為首選。同時，兒童中成藥使用問題也廣泛存在，對中藥的副作用認識不足，出現中西藥混用的情況，由于中藥成分復雜，在不了解其組成成分的情況下隨意與西藥配伍，會提高不良反應的發生率。

此外，元素雜質也是兒童用藥亟須關注的重點。尤其是對于快速生長發育階段的兒童、青少年來說，鈣、鐵、鋅等礦物補充制劑用藥普遍且長期服用，更需要關注元素雜質的情況。

楊杰表示，金屬元素雜質對兒童的危害更加顯著，例如，Pb(鉛)對兒童神經系統的傷害是不可恢復的，可直接影響兒童的智力、行為和正常發育;Ce(鈰)可能引起心內膜心肌纖維化，值得一提的是，有研究表明，鈰元素在成年大鼠胃腸道吸收0.05%-0.1%，乳鼠的吸收率為40%-98%，這意味著年齡越小，鈰的吸收越多;Na(鈉)過多也會增加兒童高血壓和心臟病的風險，也有可能導致水鹽代謝紊亂甚至造成臟器損傷。

兒童藥需要設計

鄭穩生說，由于缺乏適合兒童的劑型和規格，在兒童用藥時，許多藥品都需要用剪刀或手掰把成人用的藥片分成1/2、1/4，甚至1/8，不僅不衛生，也給患兒及家長帶來諸多不便，更為重要的是很難做到劑量準確。許多藥品由于劑型特點，需整片吞服(如緩釋制劑)才能產生良好的治療作用，但兒童用藥需要減少劑量，從而違背了原劑型設計的初衷，帶來用藥的安全性和有效性問題。

根據美國一項調查顯示，90.8%的急性兒科病人和 83.9%的慢性兒科病人服藥的主要障礙是藥物的不良口味。而為了能讓孩子減少對藥物味道的敏感，部分家長會選擇將藥物溶于牛奶、湯等中，而這些舉措往往可能影響藥物的療效。我國南方醫藥經濟研究所發布的《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》指出，19.8%的家長會將藥物溶于牛奶、糖水、飲料和粥湯等給孩子服用。

“患者的服用順應性可能對患者依從性產生顯著影響，從而對藥物的安全性和有效性產生影響。”鄭穩生說。

“兒童藥品質量提升需要良好的設計。”楊杰表示，將藥品質量控制的支撐點前移至藥品的設計與研發階段，消除因藥品及其生產工藝設計不合理而可能對產品質量帶來的不利影響。通過對各項因素的通盤考慮，綜合確定目標藥品關鍵質量屬性，再優化、篩選、驗證，確定合理可行的藥品劑型、處方、生產工藝，從而科學全面的控制藥品的質量。

楊杰表示，兒童用藥的質量控制，一方面需要確定兒童藥品的關鍵質量屬性，也就是為了保證兒童藥品符合設計標準而需考慮的因素，包括劑型、規格、口感、劑量準確性、劑量靈活性、給藥器具、雜質控制、原輔包控制等。另一方面關注給藥途徑，年齡適宜性和用藥安全性。

“從輔料設計上，輔料應盡可能使用最少種類和最低用量。”楊杰介紹，在選擇輔料時應充分考慮兒童的年齡、體重、發育程度、給藥頻率、計劃療程、常用合并用藥等可能導致的輔料暴露量增加的因素;在不影響藥品質量的前提下，減少輔料使用。同時，應關注潛在致敏或過敏性的輔料。“即使是已常規用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評估現有資料是否支持在擬定兒童人群中使用，例如，環糊精不推薦應用于2歲以下兒童，建議選擇非致齲的矯味劑，兒童眼科制劑不建議添加抑菌劑。”

對于兒童用藥劑量和味道的設計是不可或缺的。楊杰表示，對于兒童用藥，以味道為中心的易服用性顯得更加重要。“口服液體制劑以及咀嚼片、分散片等兒童適宜劑型，都會導致藥物在口腔中與味蕾接觸，口感問題尤其突出。對于不良口感的藥物，兒童排斥服用，哭鬧、掙扎，都有可能影響服藥劑量的準確性。”她說。

“基于兒童身心感受，口感、外觀等問題是兒童口服給藥順從性的重要影響因素。”鄭穩生表示，在制劑方面可采取一些改善兒童制劑適口性的措施，包括：適宜的輔料選擇、改變原輔料粒度、選擇原料藥不同鹽型、原料藥包衣、制劑包衣等。

兒童藥設計還需產業臨床融合

鄭穩生指出，兒童用藥說明大多是在成人臨床用藥成熟后加入與小兒治療有關的信息，從而允許用于兒童，缺少專門針對兒童生理、病理特點的研究，缺乏兒童用藥的療效和安全性數據。

此外，兒科臨床用藥的基礎研究如兒科臨床藥理學研究不足，兒科藥物動力學研究僅有少量報道，新藥臨床試驗階段往往不包括兒童。“由于缺乏有關兒科用藥的藥理學、藥效學、藥動學等方面的資料，同時也限制了一些可能有價值的藥物在兒童中的使用。”鄭穩生說。

鄭穩生表示，應開展適宜于兒童的速釋、緩控釋、口服液體制劑、吸入給藥制劑、經皮給藥及直腸給藥制劑等兒童適宜的劑型研究;開展針對兒童常見病、多發病等急需藥品的開發。

“目前對于兒童用藥創新制劑產業化開發與臨床需求結合不夠，兒童用藥創新制劑產業化關鍵技術研究嚴重不足、研究力量分散，是制約兒童用藥創新制劑產業化開發的瓶頸。”鄭穩生說。

鄭穩生建議，建立以企業主導的研發中心、技術創新平臺或產學研聯盟建設，針對嚴重危害人民健康的兒科疾病防治需求，進行兒童用藥創新制劑產業化系列產品及關鍵技術研究，以兒科的多發病和常見病為研究目標，重點進行創新制劑產業化藥物的研究，滿足臨床和產業需求的專利到期藥的仿制與再創新。

此外，形成兒童藥物開發的共性技術，構建兒童用藥創新制劑產業化研發及轉化平臺，應整合兒童用藥創新制劑產業化優勢技術力量，推動專項研發，以專項研發帶動專屬產品產出，以專屬產品提升滿足臨床重要需求的“始于臨床、饋于臨床”的良性循環產業模式。

對此，楊杰表示，兒童藥品開發時，應基于“質量源于設計”的理念，設計適合兒童服用的藥物，并基于兒童用藥的特點，進行全面的質量控制。兒童用藥質量是兒童用藥安全的有力保障，兒童用藥安全是制藥企業的責任和使命，更是情懷。