單克隆抗體治療新冠大有可為

《科學》雜志日前公布了2021年度十大科學突破評選結果。在這十大科學突破中，有7項涉及生物醫學，其中一項是單克隆抗體藥物。《科學》雜志對此的評價是，2021年單克隆抗體開始在對抗新冠病毒和其他威脅生命的病原體，包括艾滋病病毒和瘧疾寄生蟲等方面顯現出效果。

事實上，我國已經有兩款對抗新冠病毒的單克隆抗體藥物獲得國家藥監局緊急授權批準。那么，什么是單克隆抗體藥物？它經歷了什么樣的發展？

一些新冠肺炎康復者和接種過疫苗的民眾來到醫院捐獻擁有抗體的血漿，以用于新冠肺炎重癥患者的治療。新華社

用腫瘤生產單克隆抗體

人體中，除了大腦，最復雜的部分當屬免疫系統。

“從某種意義上講，我們其實是生活在‘細菌吃人’的世界，各種細菌永無寧日地侵蝕著我們，把我們當作它們繁殖后代的最好場所，而能幫助我們，為我們擔當防御衛士的就是抗體了。”省免疫學會理事張風肖說。

抗體是由全副武裝的B細胞生成的、呈Y字形的蛋白質，生活在血液和細胞間流體中。每種抗體模型擔負一種使命，通過化學觸覺識別所遇到的其他分子。

當細菌、病毒等入侵人體，會觸發我們免疫系統的保護程序，盡快清除這些不速之客。其中，抗體就發揮著主要作用。

抗體療法，就是用基于這些抗體研發的藥物治療患者。

“抗體能特異性地與疾病相關細胞或分子結合，它們的主要作用有2種。”張風肖介紹，其一，甄別有害對象。在有害細胞或病原體上掛上標簽，刺激患者的免疫系統來攻擊它們。其二，中和關鍵分子。如搶先與新冠病毒進入人體細胞所必需的“門戶分子”結合，讓病毒無從感染。

抗體療法的專一性，讓它能避免傷及正常組織，減少副作用，是“精準醫療”時代備受關注的分子靶向療法的代表。

平常語境中，靶向藥物、靶向療法等概念，在癌癥治療中更常被提及，但實際上，抗體療法越來越多地被運用到了感染性疾病治療中。

新冠肺炎暴發之初，“血漿療法”一度沖上熱搜，其本質就是抗體療法。

“新冠肺炎恢復者的血漿中含有多種天然抗體，可用來救治尚未產生足夠抗體的患者。”張風肖說，但血漿療法看似天然，實際上不確定因素很多。如治療性血漿來源有限；不同人血漿中的抗體濃度及活性不盡相同，效果難以把控；除有用抗體外，血漿中也含有較多雜質，容易產生不良反應，或引發安全性風險等。

相對而言，成分單一、劑量精準的抗體藥物比血漿的安全性更高，療效更顯著。其中，單克隆抗體藥物最為常用。

人體的免疫B細胞是制造天然抗體的兵工廠，多種B細胞可以產生多種不同抗體。單克隆抗體就是由單一種類的B細胞克隆產生的高度均一的、只針對某一特定目標的抗體。

腫瘤細胞有無限繁殖的能力，讓人頭疼不已，科學家們卻巧妙地利用這種特性，將具有分泌特異抗體能力的B細胞和腫瘤細胞（如骨髓瘤細胞）融合，形成雜交瘤，來生生不息、源源不斷產生具有治療效果的抗體。

1984年研發單克隆抗體就獲了諾獎

說單克隆抗體藥物是2021年的明星和焦點，并不為過。但是，它的發展其實經歷了很長的過程。

1975年德國生物學家喬治斯·克勒和英國醫學家色薩·米爾斯坦將產生抗體的B淋巴細胞同腫瘤細胞融合形成雜交瘤細胞。雜交瘤細胞具備親本細胞的特性，既可以產生抗體，又具有腫瘤細胞無限增殖的特性，因而能持續分泌單克隆抗體。因為研發單克隆抗體這一成果，克勒、米爾斯坦獲得了1984年的諾貝爾生理學或醫學獎。

不過，單克隆抗體進入臨床治療并非一帆風順，而是經歷了較長時間。

1975年鼠源性單抗研發獲得成功后，1982年治療淋巴癌的單抗也獲得成功，但是治療性單抗真正首次獲得臨床應用是在1986年，這就是莫羅單抗-CD3。

莫羅單抗-CD3是鼠源性單克隆抗體，這也是全球首次獲得批準的一種免疫抑制劑，用于治療器官移植病人產生的急性排異反應。不過，這一單抗臨床療效不是太好，而且容易誘發人抗鼠免疫反應。盡管如此，該藥的獲批仍標志著單抗藥物進入臨床的開始。

1997年利妥昔單抗上市，這是一種治療腫瘤的嵌合抗體，用于治療非霍奇金氏淋巴瘤，也成為首個明星單抗。

1998年全球第一個人源化單克隆抗體帕利珠單抗進入臨床，以治療呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒產生的嚴重下呼吸道疾病。

2002年美國食品藥品監督管理局批準全球第一個全人源單克隆抗體上市，它就是大名鼎鼎的阿達木單抗，用于治療類風濕性關節炎。

從1986年批準第一款單抗至今，單抗的歷史已有36年。從第一款單抗獲批，直至8年后，第二款治療性單克隆抗體產品才獲批準。不過，自2006年以來，單抗藥物的批準逐步進入常態化。2015年美國食品藥品監督管理局批準了第50款單抗，距第一款單抗藥物時隔29年。從第50款單抗到2021年4月第100款單抗獲批，僅歷時6年。

2018年，中國國家藥監局也批準了國產PD-1抗體藥物——特瑞普利單抗注射液，治療鼻咽癌，同時批準首個治療經典型霍奇金氏淋巴瘤的PD-1抗體藥物——信迪利單抗注射液。

現在，全球還有近870款單抗藥物進入臨床研發，單克隆抗體能治療的疾病已經逐漸擴大，包括血液系統惡性腫瘤（白血病）；實體腫瘤，如肺癌、黑素瘤等；自身免疫性疾病或有免疫系統成分的疾病，如類風濕關節炎、成人免疫性血小板減少癥等；高膽固醇血癥；哮喘；骨質疏松；炎癥性腸病，如兒童及青少年克羅恩病；同種異體移植排斥反應；傳染病，如成人艱難梭菌感染。

單克隆抗體治療新冠和疫苗作用機理不同

過去單克隆抗體主要用于治療慢性病、非傳染性疾病，如癌癥、自身免疫性疾病，但現在可以治療傳染性疾病了，而且是危害人類世界已經兩年多還未見盡頭的新冠肺炎。

2021年12月8日，中國國家藥監局應急批準騰盛華創醫藥技術（北京）有限公司新冠病毒中和抗體聯合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRⅡ-196）及羅米司韋單抗注射液（BRⅡ-198）的注冊申請，聯合用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型（包括住院或死亡）高風險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40公斤）新型冠狀病毒感染患者。

這兩款藥是從新冠肺炎康復者血液中提取新冠病毒抗體，然后通過克隆單一細胞的方式大量生產。

根據研發公司的數據，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法靜脈給藥后血液抗體濃度會上升得非常快。另外，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法三級以上的不良事件發生率只有3.8%，低于對照組，也沒有發現明顯的輸液反應等，說明安全性良好。

除中國以外，美國食品藥品監督管理局也在2021年對3種治療新冠肺炎的單克隆抗體給予了緊急使用授權。

“當然，無論是中國還是美國的單克隆抗體治療新冠肺炎，其效果和安全性都還需要未來的大量臨床病例來檢驗。”張風肖表示。

從1986年至今，單抗藥物取得長足的發展，治病范圍不斷擴大，到2021年，單抗又被證實能治療傳染病，尤其是治療新冠肺炎，因而被視為劃時代、跨疾病的重要一類藥物。張風肖表示，隨著研究的不斷深入，相信單克隆抗體療法的價值將得到更多印證，有望在治愈新冠肺炎乃至未來其他感染性疾病的救治中發揮更重要的作用。

有觀點認為，新冠口服藥問世就不用再接種疫苗。多位專家指出，這是危險的誤區。無論是預防感染還是降低重癥及病亡率，疫苗的作用都不可取代。英國政府網站在公布莫那比拉韋獲批消息時特意指出，它不能作為新冠疫苗的“替代品”使用。

“雖然都能起到防護效果，但疫苗和單克隆抗體的作用機理不同。”張風肖說，簡單來說，疫苗屬于抗原，作用是刺激機體產生免疫力，以起到預防作用，這是一種主動免疫；而直接輸入抗體屬于被動免疫，可使機體立即獲得免疫力，但通常維持時間較短，一般用于治療或在特殊情況下用于緊急預防。

治療藥物和疫苗并不是沖突和對立的，而是互補的。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院特聘研究員陳凌曾指出，疫苗和藥物是互補的“組合拳”關系：疫苗不是所有人都可接種，其保護效果和持久性尚不十分清楚；一部分先天免疫較差的人接種疫苗效果不好，藥物可保護這些人；有了疫苗保護，最終需要用藥的人會少很多，即便藥物有一定副作用，從百分比來看，絕對數也不會很大；如能研發出更有效、保護更持久的疫苗，藥物的使用會更加減少。

此外，利用單克隆抗體治療新冠還面臨成本上的挑戰。全球疫苗免疫聯盟首席執行官塞思·伯克利公開表示：“這種療法的價格不太可能在不久的將來降到在全球范圍內可負擔得起的水平。”因此，如何改進方法，降低單克隆抗體生產成本也是現階段需要解決的問題。

疫情遠未結束，未來打好抗疫“攻堅戰”離不開防控措施、疫苗和治療藥物。有專家表示，新冠治療藥物再加上有效的疫苗，這對于制定和修改新冠防控的公共政策無疑有很大價值。從長遠看，口服藥的出現確實給世界注入了“強心劑”，有了藥物配合后，世界開放和經濟復蘇的步伐也將會加快。 （河北日報記者 王璐丹）