我國科學家構建一種高精準堿基編輯系統(tǒng)

上海科技大學生命科學與技術學院教授陳佳、免疫化學研究所教授楊貝，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員楊力與武漢大學醫(yī)學研究院教授殷昊合作研究構建了一種高精準堿基編輯系統(tǒng)，并依據其特性命名為變形式堿基編輯系統(tǒng)(tBEs)。近日，該研究成果在線發(fā)表于《自然—細胞生物學》。

研究人員創(chuàng)建的tBE可以在脫靶位置處保持“鎖定”狀態(tài)，而只有在靶向位點才能“解鎖”進行堿基編輯，從而同時消除sgRNA依賴性和非依賴性脫靶效應，全面解決了影響堿基編輯系統(tǒng)進行治療性應用的脫靶問題。

研究人員利用雙腺相關病毒載體將tBE系統(tǒng)遞送至成年小鼠的肝臟中，顯著降低了小鼠血清中PCSK9蛋白表達水平以及總膽固醇水平，并且未在小鼠體內檢測到脫靶效應。

這一研究成果在基因編輯治療領域具有重要意義。堿基編輯器能否從科研轉化為臨床療法的關鍵點是編輯器的脫靶效應和效率。tBE在小鼠體內成功實現(xiàn)靶位點的高效編輯，并且沒有檢測到全基因組和全轉錄組的脫靶效應，給基因編輯治療帶來一針強心劑。如何對基因編輯工具開展安全有效的體內遞送是堿基編輯走向臨床的另一個難點。tBE系統(tǒng)的設計構型可以巧妙利用雙AAV載體安全地遞送到動物體內，實現(xiàn)了精準、高效的靶向編輯。

專家表示，這項研究成果通過靶向編輯Pcsk9，提前引入終止密碼子降低PCSK9的表達，成功降低小鼠體內的低密度脂蛋白水平，無疑為患者帶來了新的治療希望，理論上可以達到一次治療終身治愈的效果。（黃辛）